10月20日，陽光諾和（688621）宣布增資上海元碼智藥生物技術有限公司（以下簡稱“元碼智藥”），為今年以來持續升溫的體內CAR-T療法領域再添熱度。包括阿斯利康、艾伯維、百時美施貴寶（BMS）在內的多家跨國藥企已先后加碼該領域，國內企業如云頂新耀、普瑞金等也積極跟進，共同推動技術發展。

相較于傳統CAR-T療法動輒上百萬元的治療費用，體內CAR-T技術通過基因遞送系統直接在患者體內“改造”T細胞，有望顯著縮短制備周期、降低生產成本，因此備受行業關注。業內觀點認為，該技術正逐步從概念驗證邁向臨床轉化階段，或將為腫瘤治療開辟新的路徑。然而，其長期安全性等問題仍是當前面臨的主要挑戰，有待更多臨床數據驗證。

陽光諾和增資元碼智藥

陽光諾和盯上了體內CAR-T療法這一新興領域。

10月20日，陽光諾和發布公告稱，為推進在體內CAR-T細胞治療與核酸藥物領域的整體戰略布局，公司擬以自有資金出資1500萬元，認繳元碼智藥新增注冊資本11.0556萬元，增資完成后將持有其8.2%的股權。

值得一提的是，元碼智藥最近一年總資產為486.21萬元，凈資產為-506.13萬元，營業收入0元，凈利潤339.28萬元。陽光諾和此次增資背后，元碼智藥有望成為全球首個進入臨床的修飾環狀mRNA體內CAR-T療法。

公告顯示，元碼智藥專注于環狀mRNA體內CAR-T核酸藥物的創新與研發。陽光諾和方面在接受北京商報記者采訪時表示，元碼智藥成立于2023年6月，聚焦環狀mRNA體內CAR-T這一前沿技術領域，目前仍處于管線早期研發階段，尚未產生營業收入、凈資產為負的情況，符合生物醫藥創新企業早期“重研發、高投入”的行業特征，與全球同類前沿技術公司發展路徑一致。

此外，陽光諾和方面向北京商報記者表示，公司本次投資金額為1500萬元，資金來源為自有資金，占公司整體資產比例較低，不會對現金流造成壓力，也不會影響現有業務正常運營。同時，公司將依托自身產業鏈優勢，在研發推進、臨床轉化等方面與元碼智藥開展協同合作，助力其提升技術轉化效率與商業化進程。

近年來，CAR-T療法受到關注。傳統CAR-T細胞治療的流程通常包括從患者身上分離T細胞，對患者T細胞進行改造及體外擴增，最后將CAR-T細胞治療產品回輸入患者體內。從患者采血至回輸通常需要3—4周，整個過程高度定制化、制備周期長、技術流程復雜、質量控制難度高。這也導致治療成本長期居高不下，限制了其廣泛應用。

相比傳統CAR-T的“定制化”特征，體內CAR-T則是“現貨型”產品，通過直接在患者體內生成和激活CAR-T細胞，從而顯著簡化流程并降低成本。目前，體內CAR-T研發主要依托慢病毒載體和LNP-mRNA兩大技術平臺，各有其特點與適用范圍。

據陽光諾和透露，元碼智藥建立了領先的環狀mRNA新藥開發平臺，在無痕高效環化、AI序列設計、環狀mRNA化學修飾、體內T細胞靶向遞送、環狀mRNA CAR設計與評價等高壁壘環節實現了一系列技術突破。基于領先的研發平臺，公司完成了環狀mRNA體內CAR-T等多個管線的早期研發，正在快速向臨床研究階段推進。

醫藥巨頭紛紛入場

今年以來，全球范圍內對體內CAR-T領域的投資與合作日趨活躍。

就在10月16日，普瑞金發布公告稱，公司與吉利德科學（GileadSciences）子公司KITE PHARMA,INC.公司（以下簡稱“Kite”）就體內原位編輯療法領域達成合作，并簽署了授權與合作協議。這也是國內首個體內CAR-T療法BD交易。

根據協議，普瑞金有權并已獲得總計1.2億美元的首付款，此外，在觸發特定里程碑后，普瑞金還有權獲得總計最高可達15.2億美元的各項里程碑現金付款，以及基于未來產品凈銷售額的銷售分成。

據了解，Kite是一家專注于細胞治療的生物科技公司，2017年8月28日被吉利德科學收購。公司主要研發和商業化CAR-T細胞療法，代表產品包括Yescarta和Tecartus，用于治療復發或難治性血液腫瘤。今年8月，Kite以3.5億美元收購Interius BioTherapeutics。據悉，該公司的INT2104項目是全球首個進入人體臨床試驗的體內CAR-T療法。

同樣在今年10月，國際制藥巨頭BMS宣布以15億美元的價格現金收購體內CAR-T公司Orbital Therapeutics。據悉，Orbital Therapeutics正在開發新一代RNA藥物，旨在在體內重新編程細胞，從源頭治療疾病。

此外，今年3月，阿斯利康以10億美元收購EsoBiotec；6月，艾伯維斥資21億美元將Capstan Therapeutics收入麾下……體內CAR-T療法賽道正逐漸升溫。國內市場方面，云頂新耀、先博生物等也在加速布局。

陽光諾和方面告訴北京商報記者，與傳統CAR-T相比，體內CAR-T的核心優勢可歸納為“三省一擴”，即“省時、省錢、省心、擴適應癥”。體內CAR-T制備周期由3—4周縮短至2—3天，適合疾病快速進展或無法等待的患者。同時，省去GMP細胞工廠、個性化質控，成本有望降至傳統療法1/10，單療程或可壓到5萬美元以下。

此外，無需淋巴清除化療，避免清淋相關感染、出血風險；且體內改造的T細胞更“年輕”，耗竭標志物低，持久性可能更好。擴適應癥方面，病毒或LNP載體可攜帶不同CAR序列，同一平臺快速切換靶點，已看到CD19、BCMA、CD22、GPC3等多靶點布局，并向實體瘤（卵巢癌、NSCLC）和自免疾病（SLE、狼瘡腎炎）延伸。

海南博鰲醫療科技有限公司總經理鄧之東也在接受北京商報記者采訪時提到，體內CAR-T克服了傳統CAR-T“個性化、慢、貴”的限制，體內CAR-T“現貨型、快、便宜”，技術上遞送效率、靶向性、安全性同步突破，是一種引領性的下一代細胞治療技術。

廣闊前景中的重重挑戰

盡管前景廣闊，但體內CAR-T療法仍面臨遞送效率、體內劑量控制、長期安全性等挑戰。

劉強（化名）任職于國內一家CAR-T療法企業。在接受北京商報記者采訪時，劉強表示，體內CAR-T療法這項技術從發展階段來看還處于前期，目前尚未有相關產品獲得上市，尚需要臨床驗證。

劉強表示，人體內系統比較復雜，把病毒或LNP載體遞送患者體內，是否會按照既定原理發展，存在不可控風險。目前的臨床數據觀測時間較短，是否長期有效、是否有副作用等也仍待進一步驗證。

益諾思在近期發布的文章中也提到，體內CAR-T療法中，靶向遞送效率是首要技術難題，目前載體的T細胞特異性仍有待提高，脫靶效應可能導致其他免疫細胞的非預期轉導，影響治療的精準性和安全性。免疫原性控制方面，重復給藥可能誘發抗載體免疫反應，特別是針對病毒載體包膜蛋白或LNP成分的中和抗體產生，可能降低后續治療效果，這需要開發新型免疫逃逸策略或個體化給藥方案。

在鄧之東看來，體內CAR-T療法技術難點包括精準靶向遞送、表達持久性與風險可控性。臨床風險、挑戰則包括致瘤致毒風險、療效持續性及穩定性、批間一致性等。

陽光諾和方面向北京商報記者表示，體內CAR-T仍面臨遞送效率、體內劑量控制、長期安全性等挑戰，但MNC的集體押注已把技術推向“快車道”。公司判斷，3—5年內將出現首個獲批上市的體內CAR-T產品，并可能與體外CAR-T長期并存，最終成為“普惠型”細胞治療的主流平臺。

“體內CAR-T將是‘細胞治療的第二次革命’。”陽光諾和相關負責人稱，“傳統CAR-T已驗證‘活體藥’概念，但‘體外定制’模式導致成本高、等待長、可及性差；體內CAR-T直接把CAR基因遞送到患者T細胞內，實現‘當天給藥、當天體內生成’，有望讓CAR-T從‘奢侈品’變成‘現貨藥’。”

劉強也提到，盡管目前仍面臨多重挑戰，但隨著研發的不斷深入與臨床進展的推進，體內CAR-T或將在不遠的將來，為更多患者帶來可及、可負擔的治療新希望。